Die Geschichte von Diablo 3 setzt zwanzig Jahre nach den Geschehnissen des zweiten Teils ein.
Damals wurde das Triumvirat der drei großen Übel: Mephisto, dem Herrn des Hasses, Diablo, dem Herrn des Schreckens und Baal, dem Herrn der Zerstörung, zerschlagen indem sie alle Drei, der Reihe nach, durch die Hände zahlreicher Helden vernichtet wurden.

In einem letzten erbitterten Kampf, hoch oben, unter dem schneebedeckten Gipfel des Berges Arreat, wo der Weltenstein ruhte, wurde Baal bezwungen. Doch es war bereits zu spät.
Der Weltenstein, ein altes Relikt dessen Inneres eine Macht barg, die niemand zu Begreifen im Stande war, wurde durch Tyraels Klinge, die er höchst selbst ins Herz des Steines trieb, zerstört, nachdem Baal, durch seine zerstörerische Berührung ,den Weltenstein verdorben hatte. Da niemand die Kräfte verstand, die dem Stein innewohnten, so würden auch die Folgen unabsehbar sein, die die Zerstörung auf die Welt haben werde. So sprach Tyrael nach dem sein Werk getan war. Eines war jedoch gewiss, alles andere, als die Zerstörung des Weltensteines, hätte sämtlichen Wesen der Hölle freien Zugang zur Welt der Menschen gewährt. Dies wäre das sichere Ende gewesen.

Nachdem nun zwei Jahrzehnte ins Land gegangen sind, weiß, kann oder will sich kaum noch jemand derer, die die damalige Zeit miterlebten, sich an das unsägliche Leid und die Verwüstungen erinnern, die die Drei großen Übel einst über die Welt von Sanctuary brachten.

Doch unterdes geschehen im wieder aufgebauten Tristram beunruhigende Dinge, die nichts Gutes erahnen lassen und Deckard Cain, der letzte Magier der Horadrim, welcher als einziger die Zerstörung Tristrams überlebte, ist von ihnen betroffen.
Er verbrachte die Zeit nach der Zerstörung des Weltensteins damit, zu ergründen wo sich die verbliebenen Übel, Azmodan, Herr der Lügen und Belial, Herr der Sünde, aufhielten, was sie im Schilde führten und warum nach der Zerstörung des Weltensteines, die erwartete Invasion, der Mächte der Hölle, ausblieb.

Ein mysteriöser Komet geht just zu dem Zeitpunkt hernieder, als Cain zur zerstörten Kathedrale von Tristram zurückkehrt, um dort nach neuen Anhaltspunkten höllischer Aktivitäten zu forschen.

Ein Großteil der Geschichte dreht sich um den Erzengel Tyrael und was ihm, seit den Geschehnissen vor 20 Jahren, wiederfahren ist.