Die Geschichte von Diablo 3 setzt zwanzig Jahre nach den Geschehnissen des zweiten Teils ein.
Damals wurde das Triumvirat der drei großen Übel – Mephisto, der Herr des Hasses, Diablo, der Herr des Schreckens und Baal, der Herr der Zerstörung – zerschlagen, indem alle drei, der Reihe nach, durch die Hände zahlreicher Helden vernichtet wurden.

story-diablo2-tyrael1.jpg In einem letzten erbitterten Kampf, hoch oben unter dem schneebedeckten Gipfel des Berges Arreat, wo der Weltenstein ruhte, wurde Baal bezwungen. Doch es war bereits zu spät.
Der Weltenstein, ein altes Relikt dessen Inneres eine Macht barg, die niemand zu begreifen im Stande war, wurde durch Tyraels Klinge, die er höchst selbst ins Herz des Steines trieb, zerstört, nachdem Baal durch seine Berührung den Weltenstein verdorben hatte. Da niemand die Kräfte verstand, die dem Stein innewohnten, so würden auch die Folgen unabsehbar sein, die dessen Zerstörung auf die Welt haben werde. So sprach Tyrael, nach dem sein Werk getan war. Eines war jedoch gewiss: alles andere, als die Zerstörung des Weltensteines, hätte sämtlichen Wesen der Hölle freien Zugang zur Welt der Menschen gewährt. Dies hätte das sichere Ende bedeutet.

Nachdem nun zwei Jahrzehnte ins Land gegangen sind weiß, kann oder will sich kaum noch jemand derer, die die damalige Zeit miterlebten, an das unsägliche Leid und die Verwüstungen erinnern, die die Drei großen Übel einst über die Welt von Sanktuario brachten.

Doch unterdes geschehen im wieder aufgebauten Tristram beunruhigende Dinge, die nichts Gutes erahnen lassen; und Deckard Cain, der letzte Magier der Horadrim, welcher als einziger die Zerstörung Tristrams überlebte, ist von ihnen betroffen.
Er verbrachte die Zeit nach der Zerstörung des Weltensteins damit, zu ergründen, wo sich die verbliebenen Übel – Azmodan, Herr der Lügen und Belial, Herr der Sünde – aufhielten, was sie im Schilde führten und warum nach der Zerstörung des Weltensteines die erwartete Invasion, der Mächte der Hölle, ausblieb.

All die Jahre über wurden Cains Bemühungen von Selbstzweifeln begleitet, die an ihm nagten. Hätte er doch nur stärker an die Sache der Horadrim geglaubt, so redet er sich ein, wären die Ereignisse, die einst in den tiefen Gewölben unter der Kathedrale von Tristram ihren Lauf nahmen, vielleicht zu verhindern gewesen. Nun rinnt ihm die Zeit durch die alten, knochigen Finger. Er spürt, dass sein Ende naht. Um So verbissener, um so fanatischer sind seine Bestrebungen, das Böse ein und für alle Mal vom Erdboden Sanktuarios zu tilgen.

Ein mysteriöser Komet geht just zu dem Zeitpunkt hernieder, als Cain zur zerstörten Kathedrale von Tristram zurückkehrt, um dort nach neuen Anhaltspunkten höllischer Aktivitäten zu forschen.

Ein Großteil der Geschichte dreht sich um den Erzengel Tyrael und was ihm, seit den Geschehnissen vor 20 Jahren, wiederfahren ist.